Síntesis de derivados de porfirinas y su complejación con metales usando química sostenible

 

Sandra Rodríguez Álvarez

Tutores:

Dra. Rosa Lelia Dorta Díaz

Dr. José María Palazón López

1. Introducción

Las porfirinas1,2 son una clase importante de moléculas macrocíclicas naturales que se encuentran en los compuestos biológicos y juegan un papel muy importante en el metabolismo de los organismos vivos. Las porfirinas y sus complejos son sustancias coloreadas e inevitablemente necesarias para la vida por lo que se describen como los “pigmentos de la vida”.3

La estructura básica de la porfirina la forman cuatro unidades de pirrol interconectadas por sus carbonos alfa (α) unidos por puentes metino (carbonos meso). La nomenclatura aceptada por la IUPAC identifica las posiciones meso, las posiciones β y las posiciones α, tal y como se indica en la Figura 1.

Figura 1. Estructura de una porfirina en forma de base libre y de su complejo metálico.

El anillo de la porfirina es poliinsaturado y completamente conjugado, por lo que, en consecuencia, las porfirinas y sus complejos con metales de transición tienen distintas características de absorción. El sistema de anillos es plano, contiene 22 electrones, de los cuales 18 son deslocalizables y hacen que el compuesto tenga carácter aromático, de acuerdo con la regla de Hückel.

1.1 Porfirinas naturales

Las porfirinas naturales más conocidas son el grupo hemo y la clorofila. El grupo hemo es un complejo de porfirina-hierro que es parte de muchos sitios activos de diferentes proteínas, tales como la hemoglobina y los citocromos. Es llamativo el hecho de que pequeñas variaciones en la estructura básica o en el metal que está coordinado se traduzcan en una variedad de funciones bioquímicas.

1.2 Síntesis de porfirinas

En general, se han desarrollado tres rutas sintéticas para la obtención de porfirinas, en las que la etapa de ciclación para construir el macrociclo todavía no oxidado (porfirinógeno) siempre es seguida por la oxidación del anillo. Un inconveniente general de la síntesis de porfirinas son los bajos rendimientos obtenidos en la reacción de ciclación, lo que también explica la demanda de estrategias sintéticas mejoradas.

El papel de la química es fundamental en evitar el impacto medioambiental que causa la industria y el modo de vida de la sociedad actual. El concepto de química sostenible o química verde nace con la finalidad de diseñar productos y procesos químicos que reduzcan o eliminen el uso y producción de sustancias peligrosas.

2. Discusión de los resultados

Como se ha expuesto en la Introducción, no es sorprendente que el estudio de las porfirinas y metaloporfirinas sean temas de gran interés en la actualidad. Sin embargo, en lo que respecta a los métodos de preparación, aún hoy en día, se suelen emplear procedimientos clásicos. Nuestro trabajo se ha dirigido a intentar y proponer metodologías más sostenibles, es decir, respetuosas con el medio ambiente.

A continuación, se exponen detalladamente los procesos seguidos para la síntesis del ligando meso-tetrafenilporfirina, sus complejos de Ni(II), Cu(II) y Zn(II) y la caracterización de los mismos.

2.1. Síntesis del ligando: meso-tetrafenilporfirina (H2TPP)

2.1.1 Método clásico de Adler4

En primer lugar, se decidió preparar la meso-tetrafenilporfirina mediante un método clásico, con el objeto de disponer de una referencia de las condiciones de reacción y de los rendimientos obtenidos y poder así valorar los resultados que se obtuvieran con las metodologías sostenibles que se iban a ensayar.

Reacción de síntesis de la meso-tetrafenilporfirina por el método de Adler

Se escogió el método de Adler que consiste básicamente en calentar a reflujo pirrol y benzaldehído con ácido propiónico durante 30 minutos. Se obtuvo el compuesto 1 con un rendimiento del 5 % (ver Tabla 1, Entrada 1).

2.1.2 Síntesis asistida por microondas

La síntesis asistida por microondas es un método muy rápido, económico, eficaz y respetuoso con el medio ambiente.5

En una primera toma de contacto con este tipo de técnica, benzaldehído y pirrol se introdujeron en un tubo reactor cerrado y se sometió la mezcla a irradiación con microondas, en distintas condiciones: a) sin catalizador y b) añadiendo sílica gel como catalizador (ver Tabla 1, Entradas 2 y 3).

Por lo tanto, se probaron otros procedimientos que tuvieran esta vez presente oxígeno en la reacción principal (Tabla 1, Entrada 4).

Se ensayaron otros catalizadores que fueran capaces de obtener la porfirina de estudio en presencia de O2: sílica gel activada con ácido propiónico, montmorillonita y tamiz molecular 4 Å (ver Tabla 1, Entradas 5-7). En ninguno de estos casos se observó mediante cromatografía en capa fina la formación del compuesto 1.

Tras comprobar que ninguno de los catalizadores había funcionado para obtener el ligando H2TPP, se utilizaron las condiciones propuestas en el método de Adler descrito anteriormente, pero esta vez irradiando con microondas (Tabla 1, Entrada 8). En este experimento se obtuvo el compuesto 1 aunque en un rendimiento menor del 1%.

En este punto, se decidió reproducir un método en dos pasos,6 en el que los autores lograban la preparación de la meso-tetrafenilporfirina con rendimientos del 27-30% Sin embargo, mediante esta reacción en nuestro caso solo se logró el producto con un 2% de rendimiento (Tabla 1, Entrada 9).

2.1.3 Síntesis en fase gas15

En este método se realiza la síntesis de porfirinas en un paso sin catalizadores ni disolventes, mediante reacciones a temperaturas por encima del punto de ebullición de los aldehídos de partida y en presencia de aire.

Por tanto, se concluyó que este procedimiento era el mejor de todos los ensayados porque además de cumplir los principios de la química verde, generó el mejor rendimiento de H2TPP en un tiempo de reacción menor que el método convencional (ver Tabla 1, Entrada 10).

Tabla 1. Resumen de las metodologías utilizadas para la síntesis del ligando H2TPP.

 Entrada

Método

Catalizador

O2

Tiempo (min.)

Rendimiento (%)

1

Térmico

Ác. Propionico

Si

30

5

2

MOa

No

10

3

MO

SO2

No

5

4

MO

SO2

Si

10

5

MO

SO2 + Ác. Propionico

Si

10

6

MO

Montmorillonita

Si

10

7

MO

TMb

Si

10

8

MO

Ác. Propionico

Si

5

0,7

9

MO

Yodo

Si

2

2

10

Fase vapor

No

15

18

2.2. Síntesis de complejos: metalotetrafenilporfirinas (MTPP)

Un gran número de metales pueden ser insertados en el centro del macrociclo porfirínico formando las metaloporfirinas. En las diferentes metodologías utilizadas en este trabajo nos hemos centrado en sintetizar los complejos de los siguientes metales: níquel, cobre y zinc (d8, d9 y d10). A continuación, se muestran los resultados obtenidos por estos procedimientos.

2.2.1 Método tradicional (MT)7,8

La síntesis de las metalotetrafenilporfirinas por este método se realiza calentando por vía térmica una mezcla de DMF, H2TPP y un exceso de la sal del metal correspondiente, en un balón. Tras haber dejado refluir durante 30 minutos, se hizo un seguimiento por cromatografía en capa fina y se observó la desaparición del ligando y la formación del complejo. Cada metal mostró en la CCF un comportamiento distinto a la hora de complejarse con el ligando 1.

Reacción de síntesis de las metalotetrafenilporfirinas por el método tradicional

Los rendimientos obtenidos para los complejos de níquel, cobre y zinc fueron del 1, 20 y 70 % respectivamente (ver Tabla 2, Entradas 13)

2.2.2 Método con irradiación microondas (MO)

A la vista de los resultados obtenidos por la metodología tradicional se procedió a ensayar un procedimiento más sostenible, mediante irradiación por microondas con el fin de incrementar los rendimientos.

Los reactivos se introdujeron en un tubo reactor y se irradiaron junto a un vaso con hielo en el microondas cada dos minutos.9 Al realizar un seguimiento por CCF se observó que la reacción se completaba en todas las reacciones de complejación en unos pocos minutos (6-12 min) (ver Tabla 2).

Los resultados obtenidos por este método más sostenible fueron mejores que los obtenidos en el MT. Este procedimiento destaca por sus altos rendimientos y bajos tiempos de reacción en la síntesis de complejos porfirínicos haciendo uso de un simple microondas doméstico.

Tabla 2. Resumen de las metodologías utilizadas para la síntesis de los complejos MTPP.

Entrada

Metal

Tiempo MT (min)

Tiempo MO (min)

RendimientoMT (%)

RendimientoMO (%)

1

Ni

60

12

1

13a

17b

2

Cu

60

8

20

79a

82b

3

Zn

30

6

70

82a

88b

a La purificación del complejo se realizó mediante cromatografía en columna.

b Aislamiento del producto mediante filtración a vacío y lavado con agua fría.

2.3. Caracterización de las meso-tetrafenilporfirinas y las metalotetrafenilporfirinas

2.3.1 Resonancia Magnética Nuclear (RMN)

RMN-1H

Las señales de los protones en cada espectro no son iguales en todas las moléculas, es por ello por lo que tomaremos como referencia el espectro del ligando (Figura 7).

Figura 7. Espectro RMN-H del ligando H2TPP

A simple vista, una de las señales llamó mucho la atención por situarse en el campo negativo del espectro (-2,8 ppm). Esta singularidad en el desplazamiento químico de RMN-1H se debe a los protones internos del anillo unidos al nitrógeno (H) como se puede ver en la Figura 7. El efecto anisotrópico del anillo de porfirina es el causante del apantallamiento que sufren estos protones desplazando esta señal a campos negativos. Por otro lado, este efecto también produce un ligero desapantallamiento en las señales de los protones β de los CH pirrólicos que aparecen a 8,86 ppm y las señales que aparecen entre 7,60-8,38 ppm del resto de protones pertenecientes al fenilo. (H, H y H).

Una vez caracterizado el ligando H2TPP se puede realizar el análisis comparativo con los demás complejos sintetizados. Se observa que la señal de los protones (H) en campo negativo desaparece en los espectros de los complejos MTPP, esto se debe a que esos protones han sido sustituidos por un metal (2a, 2b y 2c). Con respecto a las demás señales, estas varían según el tipo de complejo como se observa en la Figura 8:

Figura 8: Espectros RMN-H de los protones pirrólicos (H) y los protones de los fenilos (H yH) de todos los compuestos porfirínicos de estudio.

RMN-13C

Esta técnica se realizó para obtener los desplazamientos químicos de los carbonos 13 de estos macrociclos. Para los compuestos H2TPP y ZnTPP se observaron siete señales: tres correspondientes a los carbonos orto, meta y para del grupo fenilo, una al carbono meso (b), otra señal del carbono α (c) y una última señal del carbono β (d), ambas del anillo de pirrol (ver Figura 9).

Figura 9: Espectros RMN-13C de la porfirina libre (en azul) y del complejo Zn-porfirina (en rojo)

2.3.2 Espectroscopía UV- Vis

La intensidad y el color de las porfirinas derivan de los sistemas altamente conjugados de electrones π. Estos compuestos tienen un espectro UV-Visible muy característico ya que consta de dos regiones distintas: en el ultravioleta cercano y en la región visible.

Figura 10. Espectro de absorción UV-Visible del ligando H2TPP en DMF

Como se puede observar en la Figura 10 hay dos tipos de regiones que se distinguen en el espectro de absorción: banda Soret y bandas Q. Las porfirinas constan de orbitales fundamentales (π) y orbitales excitados (π*). La primera banda implica la transición del estado fundamental al segundo estado excitado y su rango de absorción es de entre 380 a 500 nm. La segunda región consiste en cuatro bandas Q que se deben a una transición débil del estado fundamental al primer estado excitado en un rango de 500 a 680 nm (ver espectro en color violeta en la Figura 11.

La inserción de un metal en el macrociclo da lugar a otra situación simétrica que la mostrada en la porfirina en forma de base libre, esto produce una simplificación en la formación de las bandas Q del espectro de absorción. A continuación en la Figura 11 se podrán ver las diferencias en las bandas Q encontradas en los complejos sintetizados en el espectro UV-Vis.

Figura 11. Bandas Q de los espectros de absorción UV-Visible H2TPP y MTPP en DMF

2.3.3 Espectroscopía de Fluorescencia

Una de las características que se observó del ligando H2TPP haciendo un seguimiento de su síntesis por CCF es que emitía fluorescencia. Posteriormente, cuando se empezaron a sintetizar los complejos con los distintos metales, se observó que la inserción del níquel y cobre inhibía la fluorescencia observada en el ligando. Sin embargo, en la complejación con el metal zinc no ocurrió lo mismo ya que este si mostraba fluorescencia.

Se tomó como referencia las longitudes de onda de las bandas Soret obtenidas en el espectro de absorción para poder realizar el espectro de emisión. Ambos compuestos muestran dos máximos de fluorescencia en la región roja del espectro.

Figura 15. Espectro de excitación (azul) y espectro de emisión del ligando H2TPP en DMF.

Figura 16. Espectro de excitación (azul) y espectro de emisión del ligando ZnTPP en DMF.

Se concluye que estos resultados en los espectros de emisión se deben a la diferencia de la habilidad de los nitrógenos pirrólicos en donar electrones antes y después de la complejación con el metal.

3. Conclusiones

En el caso del ligando libre, el método más conveniente resultó el ser el de fase gas. En este método “one pot” no se hace uso ni de disolvente, ni de catálisis. Se emplea como único agente oxidante el oxígeno atmosférico y da buenos rendimientos.

Para la obtención de las metaloporfirinas, la utilización de un simple microondas doméstico permitió la formación de las mismas con buenos rendimientos, en tiempos cortos de reacción y con una gran economía energética.

1 The Porphyrin Handbook; Karl, M. K., Kevin, M. S., Roger, G., Eds.; Academic Press: San Diego, 2000- 2003, Vol. 1-14.

2 Dolphin, D. The Porphyrins; Academic Press: New York, 1978.

3 Milgrom, L. R. The Colours of Life. An introduction to the Chemistry of Porphyrins and Related Compounds. 2ª Ed. Oxford University Press, 1997, 13.

4 a) Adler, A. D.; Longo, F. R.; Shergalis, W. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 3145; b) Adler, A. D.; Longo, F. R.; Finarelli, J. D.; Goldmacher, J.; Assour, J.; Korsakoff, L. J. Org. Chem. 1967, 32, 476.

5 Kingston, H. M.; Haswell, S. J. Microwave-enhanced Chemistry, American Chemical Society Publication 1997, 3-20.

6 Zerrouki R.; Romain, L.; Vergnaud, J.; Teste, K.; Sol, V.; Krausz, P. Tetrahedron Letters 2008, 49, 5537-5539.

7 Collman, J. P.; Wagenknecht, P. S. y Hutchinson, J. E. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1537.

8 Mashiko, T.; Dolphin, D. in Comprehensive Coordination Chemistry, Wilkinson, G.; Gillard, R. D.; McCleverty, J. A., Eds. Pergamon: Nueva York, 1987; Capítulo 21.

9 El hielo favorece la repartición de la radiación microondas distribuyéndola entre los dos materiales evitando el sobrecalentamiento de la reacción. Es por ello por lo que la reacción en el microondas se realiza en intervalos de tiempo, para cambiar cada dos minutos el hielo fundido.

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